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发布时间:2021-12-31

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面向国际市场,布局ADC赛道数年,获珍宝岛重金投资,回归正轨的特瑞思将会带来怎样的不同?

生物医药领域投融资正在持续升温。

根据动脉橙统计数据,2020年,全球医疗健康产业共发生2199起融资事件,融资总额创新历史新高,达749亿美元(约5169.3亿人民币),同比增长约41%。全球生物医药领域则以786起交易、369亿美元(约2547亿人民币)的交易记录再次高居细分领域之首。

其中,偶联药物又是近年来十分热门的领域。在偶联药物中,抗体偶联药物即ADC更是成为了全球创新药企布局的重点方向。相比小分子药物治疗,ADC具有更强的特异性、更小的副作用;与抗体药物相比,ADC具备更强的肿瘤杀伤效果和旁观者效应。

从2000年第一款ADC药物上市到现在,全球市场上已经有14款ADC药物获批。全球ADC药物创新已逐步进入黄金发展期,未来3-5年可能会迎来新的高峰。

在这种趋势下,大量创新生物医药企业涌现。但是在ADC这个新兴领域中,要想能够脱颖而出,考验的是企业的创新能力、临床理解深度、研发能力、执行能力等多方面的综合实力。

领导了(CMC)全球第一个ADC产品成功获得FDA临床批文(BR96-Dox)和负责CMC-Regulatory 的重磅级ADC上市产品(Brentuximab)的吴幼玲博士,或许已经有了“先手”优势。从2011年回国创办特瑞思,再到获得上市企业珍宝岛的重磅投资,她和她创办的特瑞思一时风头正劲。

在ADC赛道布局方面,特瑞思到底有哪些不同?特瑞思对未来的规划又是怎样的?由于疫情原因,原定拜访特瑞思的计划未能成行。我们最终选择了在线上与这位业内顶尖大牛、特瑞思创始人兼总经理吴幼玲博士聊了聊。

 

做老百姓用得起的药

创业者的初心有时决定了一个企业会以何种方式、在多长的时间里走下去。

当我们问及吴博士为何会放弃在美国的大好前程,选择回国创业时,吴博士为我们讲述了事情的经过,而最终落脚点其实仍旧是想要报效祖国,“做老百姓用得起的药。”这个想法也很好地贯穿在了特瑞思在ADC领域的布局上(后面我们会详细说到)。

她1984年赴美留学,并于1991年4月在美国罗格斯大学获得了博士学位。尔后,她曾在著名国际制药巨头施贵宝、强生、赛诺菲(健赞)及单抗偶联技术领头企业西雅图基因领导及参与开发多个(6个)重磅级产品。也是在施贵宝期间,她领导了全球第一个成功获得FDA临床批文ADC产品(1993, BR96-Dox)的药学部分(CMC)。以后她又加入了西雅图基因负责当时正在准备关键临床II期的产品Brentuximab (Adcetris) 的CMC-Regulatory。“Brentuximab has four designations: Fast Track, Accelerate Approval, Orphan drug, Breakthrough.”吴博士强调指出。 

让她选择从事ADC领域,是因为看到了化疗药物的缺陷。化疗药物虽然可有效阻止或减缓恶性肿瘤生长,被广泛作为临床一线治疗方案使用,但是很大一部分化疗药物并不具备靶向识别肿瘤细胞的能力,通常伴有全身毒性,有较大不良反应,而单克隆抗体杀癌效果又比不上细胞毒素。ADC药物则集合了两种药物的优点,可以在不损伤或少损害正常细胞情况下,高效靶向识别杀灭肿瘤细胞。

回国的契机,或许早就已经种下。

在2000年时,中国科学院院士韩启德就与她有所接触,希望她能回国从事单抗类药物的研发。但是当时国内大的产业环境尚未成熟,这让她选择了继续在美国坚持前沿研究、积攒了多个单抗产品的研究及成功上市经验,也包括ADC领域的研发经验。中途虽然各界人士都力邀她回国发展,但她都选择了一一拒绝。一晃就是十年后,2010年12月,原卫生部部长陈竺接见并邀请她回国创业,再次鼓励她为国家健康产业做出贡献。这次吴幼玲选择了接受邀请,并带领了由一批在生物医药包括ADC领域有着丰富经验资深科学家组成的团队回到国内。

关于回国,吴博士表示,FDA生物医药部门负责人Steven Kozlowski对她说过:“中国需要一批像你们这样在国外积累了丰富经验的科学家回国,带动中国生物医药产业的发展。”她也很早就明白这个道理,所以在积累经验的同时,她也在时刻观察着国内的动向。在她看来,国内仍旧缺乏较好的药物供给。国内不仅能够使用的药物相当有限,老百姓也因为高昂的价格原因用不起部分高端癌症治疗药物。

10年后,在意识到整个生物医药领域相对10年前已经有了较大改观,国内监管机构的大踏步改革,让她看到了希望,她认为可以做些事情了,毅然选择了回国。

与其他国内生物医药创始团队不同,特瑞思早期创始团队成员基本都是清一色的海归博士,在国际领先医药企业有着26-33年的药物研发经验,对于海外政策、国际领先技术,技术发展脉络十分了解,在对生物医药的发展布局方面有着相同的观点看法,也最终促成了特瑞思的产品管线布局与发展策略的制定。

特瑞思团队成员包括和她同时回国创业的王蕙文,负责产品工艺研发和生产科技部的SVP, 有超过33年生物医药开发经验, 曾在Bayer、Genentech、药明生物等著名公司任职,并参与和领导了8因子、赫赛汀、贝伐单抗、Kadcyla 等产品的开发上市和生产,是工艺开发和技术转移的专家;负责生产运营的SVP谢岩生博士,有超过26年单抗产品的研发和管理经验,曾在葛兰素史克,施贵宝等著名公司任职,参与和领导了IL-8, Albugon, Orencia, Velafermin, CR011等产品的开发或上市,领导了工艺放大至20000升规模的商业化生产;负责临床前及早期研发的钟山博士,是原GenenTech 部门主任,健赞(Genzyme) 资深科学家,在抗体筛选和构建方面有着丰富经验。他建立了多种单抗生物分析方法,开创了体外免疫原性预测的先河,参与了多个单抗类产品的研发及上市,包括罗氏的两个ADC 产品Kadcyla & Polivy以及9个在研ADC产品。

相比国内其他团队,在全球已经上市的14款ADC药物中,团队成员曾参与过3款,而参与研发的ADC产品多达18个。美国Ardeagen公司更是特瑞思在ADC领域的国际合作伙伴。

特瑞思着重于First-in-Class ADC(FIC)产品研发及上市,有着先手优势的特瑞思,在FIC很早就领先了一大截。

 

生物类似药、ADC多线布局,

专注创新靶点

特瑞思进入临床研究的产品管线,包含两款生物类似药,五款创新生物药。

其中一款国家1类创新药ADC(单抗偶联)药物,主要针对难治性非霍金淋巴瘤,疗效是裸抗的8倍,并且毒性小。目前1期临床进行中,2期临床完成即可申报上市(特殊审评通道)。

而其贝伐珠单抗生物类似药则是第一个在美国FDA获得IND批准的中国企业的生物类似药,得到了美国FDA高度认可(substantially similar),免去了专家咨询会和临床前动物实验;在美国1期临床后,其更是成为了第一个获准开展“与原研药可互换临床试验”的贝伐珠单抗生物类似药,现已启动国际多中心3期临床,FDA甚至同意3期临床70%病人可来自中国(这也是FDA首例)。

无论是国内进入特殊审评通道还是FDA免去了专家咨询会和临床前动物实验,同意3期临床70%病人可来自中国,都意味着特瑞思本身实力水平。

在产品管线布局及开发策略上,特瑞思也有着不同的思考。可以说其选择了两个大方向(细分为3个小方向)齐头并进。

在生物类似药方面,其选择了开发风险低的优质生物类似药进入壁垒高、利润高的美国生物类似药市场。一方面,是因为这一市场巨大。生物类似药国际市场,尤其是美国可互换生物类似药市场规模巨大。另一方面,则是特瑞思有着美国市场的准入资格,有着国际合作联合用药的必要条件。

在新药方面,特瑞思开发了基于已知靶点的差异化新药(PD1纳米抗体),具备使用方便(皮下注射),室温稳定(不需要冷链运输),表达高(8克/升),成本低的特点。而在靶点选择方面,在高度同质化的ADC赛道上,特瑞思的TRS005避开了当时较为热门的HER-2、c-Met, Trop2等靶点,转而选择了CD20靶点。其余3个ADC都是FIC靶点,全球第一梯队在研药物。这种差异化的布局和产品First-in-Class的潜力也让特瑞思在ADC赛道上显得风头正劲。

特瑞思在工艺上建立了自己的技术平台,包括自主知识产权的创新型宿主细胞及细胞构建平台、高表达(8克/升),高回收率(>80%)、高纯度(>98%)的蛋白纯化工艺、国际标准的cGMP大规模商业化生产设施和质量管理体系等。单抗药品成药性高度依赖CMC,而CMC和工艺放大一直以来是中国生物制药企业难以突破的产业化瓶颈,特瑞思在两个方面都很好地予以了解决。

对前沿技术的追求,也让吴博士指出,未来将会把研发的桥头堡放在美国。因为那里“离创新更近”。“目前的技术平台是依据我们以往的经验搭建的,还是原创性的。但是在离开原创度最高的美国后,我们的经验也可能落后,所以我们要把研发的桥头堡放在美国。”

在她看来,为了更好地促进研发,推出新药产品,需要进行大量的生物医学基础研究。而当前生物制药领域人才极为匮乏,缺少有着独立思考能力的人才。“其实欧美有很多基础研究,最开始你不知道它有什么用,但是将来这些东西却会发挥巨大的作用。好比CTLA4,PD-1,原来也没想到像今天这样改变了癌症治疗方案的基础。”吴博士表示,希望政府可以支持并鼓励科研院所加大对基础研究的投入。对基础研究或许将再造整个行业,她感叹道,而政府正日益重视基础研究。

 

提前布局商业化,

打造4X5000L=20000L产能生产基地

“特瑞思从一开始,开发策略就跟别的公司不一样”,吴幼玲博士说到,“到现在为止,我觉得我们的策略仍旧是对的。”

特瑞思,可能是业内少有的在一开始便把目标瞄准于商业化的企业。特瑞思选择了布局高表达的细胞株和5000L产能的工厂,通过降低生产成本去降低最终上市药品的价格——用吴博士的话来说,就是“做老百姓用得起的高端生物药。”

“首先,我们要走国际化道路。我们不仅仅是In China for China(在中国为中国),更是冲着美国市场去的。 其次,要打造老百姓都可以用得起的药,需要产业化、商业化落地。不能永远停留在上半场,而是真正地让产业化落地。”吴博士提到。

在以往,大部分创新生物医药企业,在初期可能并没有真正考虑到商业化和成本控制的问题。而特瑞思则选择了以“商业化”为导向,去设计单批规模5000L的不锈钢罐。而国内当时主流创新生物药企选择的仍是采用一次性使用的罐子。一方面,是因为企业未能考虑到商业化及成本问题;另一方面,则是因为未能突破中间存在的技术壁垒。在特瑞思的影响下,越来越多的生物医药企业开始投入大产能不锈钢罐工厂的建设。 在控制成本方面,特瑞思做的还不止于此,吴博士介绍到,“采用拥有自主知识产权的高表达、高稳定的细胞,加上高收率、大规模生产,也意味着成本的极大降低。” PD-1成本$50/克,可惠及广大患者!

为了更好地推进海外市场,特瑞思几乎从一开始就沿用了海外市场生物医药企业的高标准来严厉要求自己,“很多企业由于各种原因在美国折戟,但熟悉海外政策、技术的特瑞思在美国的出海、申报却是没有问题的(零发补)。”特瑞思按照国际cGMP 标准建设了商业化生产基地(4X5000L=20000L),而这些都使得特瑞思拥有较好的商业化前景。

实际上,国内对创新生物医药企业的支持政策在2016年左右才有极大改观。随着政策支持力度加大,特瑞思也迎来自己发展的良机。

继2014年特瑞思创新药(TRS005)获得国家“十二五”重大新药创制专项资金支持后,2017年,特瑞思TRS003、TRS006、TRS008获国家“十三五”重大新药创制专项资金支持。同年7月,特瑞思生物类似药TRS001获中国临床批件。10月,其生物类似药TRS003获中国临床批件,11月获美国FDA临床首肯。2018年5月TRS005获CDE 临床批文(特殊审批通道)。2020年10月,TRS004美国IND。

当我们询问特瑞思还需要补足哪一环才能更快速地发展时,吴博士坦言道,需要更好地利用资本市场。而这也是特瑞思最终选择与珍宝岛达成合作的原因之一。作为上市公司的珍宝岛,其资本运作经验将更好地推动特瑞思后期布局及发展。

 

珍宝岛投资推动,

特瑞思预期多款产品将陆续上市

在ADC领域独特的眼光及长期的坚持,让特瑞思迎来了曙光。

2021年6月,珍宝岛药业宣布出资4亿元投资特瑞思。来自上市药企的投资,让特瑞思能够在百尺竿头更进一步。

实际上,特瑞思当前正因一款临床药物的最新数据而兴奋——临床Ia爬坡研究针对21名末端癌症患者,特瑞思的药物显示出了优异的疗效:推荐剂量组疾病控制率100%,ORR高达83%。

珍宝岛投资特瑞思并非是意外,早在投资前珍宝岛对ADC赛道已进行了深度调研。尔后,珍宝岛直接或者通过旗下产业基金投资了多禧生物及爱科瑞斯等多家ADC企业。

特瑞思本身拥有国内一流的大型商业化生物药生产基地,突破了中国单抗药物工艺放大、大规模生产的技术瓶颈,具有成本优势,可为国内和国际的合作伙伴提供CDMO 服务。投资特瑞思意味着深度布局生物药领域,加速珍宝岛战略转型与国际化接轨。而特瑞思已经具备的商业化生产能力,可以与珍宝岛投资的其他生物药企业协同,加速创新产品在产业转化中的效率。

对特瑞思而言,此前由于公司股权结构而一度陷入停滞,在珍宝岛投资及尊重管理团队的情形下,特瑞思的发展得以重新回到正轨。新资金的投入也让特瑞思能够更好地投入到创新药物的研发上,同时珍宝岛的渠道建设等也将在后续为特瑞思的发展贡献力量。

在扫清前期阻碍,以及新的临床实验数据展现较佳效果的今天,特瑞思即将迎来新的勃发。

在吴博士的规划中,预期TRS003贝伐珠单抗生物类似药和TRS005(ADC)将在2023年申报上市。而一直强调海外市场的特瑞思,也将把研发的桥头堡建设在美国,其产品也将在海内外市场同步上市,实现真正的国际化。

在布局发展10余年后,特瑞思还将带来哪些惊喜,或许值得期待。